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Aktuelle Forschungsprojekte

Der Mukoviszidose e. V. unterstützt ein breites Spektrum an Forschungsprojekten, um langfristig eine Heilung der Mukoviszidose zu erreichen. Dieses reicht von der medizinischen Grundlagenforschung bis zu klinischen Studien.

Ziel der Forschungsförderung ist die Umsetzung neuer Erkenntnisse in neue und bessere Therapien und somit eine bessere Lebensqualität und Lebensverlängerung für Mukoviszidose-Betroffene.

Aktuell unterstützt der Mukoviszidose e.V. Landesverband Baden Württemberg folgende Studien mit Spendengeldern:

Laboratory work with cells and tissue cultures in Flowbox

Aspergillus-spezifisches IL-17A als neuer Biomarker der akuten allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA) bei Mukoviszidose

Antragsteller:   
Dr. med. Carsten Schwarz, Charité Universitätsmedizin Berlin, Christiane Herzog-Zentrum

Laufzeit:
24 Monate

Kosten:
109.000€

Hintergrund:
Die Lungenerkrankung der Mukoviszidose ist nicht nur durch bakterielle Infektionen geprägt, auch wenn diese meist im Vordergrund stehen. Die Lunge kann auch mit Pilzen besiedelt sein, deren Krankheitswert aber nicht immer klar ist. Der Fadenpilz Aspergillus fumigatus kommt bei ca. 25% der CF-Patienten vor und kann neben Lungenentzündungen auch Komplikationen wie die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) verursachen. Aber nicht jede Besiedelung mit A. fumigatus bedeutet, dass der Patient auch eine ABPA hat, d. h. es stellt sich in der klinischen Praxis oft die Frage für den behandelnden Arzt, wann eine ABPA vorliegt. Die ABPA tritt bei bis zu 15 % der Patienten mit CF, aber zum Beispiel auch bei Patienten mit Asthma, auf. Insbesondere wenn eine ABPA spät diagnostiziert wird, können auch dauerhafte, irreversible Lungenschäden entstehen, die zum rascheren Fortschreiten der Lungenerkrankung führen.

Die Therapie der ABPA besteht zum einen aus antientzündlich wirksamen Corticosteroiden und zum anderen aus Substanzen, die gegen Aspergillus wirksam sind (Antimykotika). Um eine Behandlung vor dem Entstehen irreversibler Veränderungen einzuleiten, ist eine möglichst frühe Diagnosestellung essentiell. In frühen Krankheitsstadien sind die Symptome der ABPA jedoch noch unspezifisch (Verengung und vermehrte Schleimverlegung der Atemwege, Atemnot) und ähnlich denen, die durch bakterielle Krankheitserreger ausgelöst werden. Deshalb wird die ABPA noch häufig zu spät oder gar nicht diagnostiziert. Die Diagnosestellung der ABPA erfolgt anhand klinischer, radiologischer und laborchemischer Kriterien (entsprechend der 2003 von der CFF veröffentlichten internationalen Standards zur ABPA Diagnostik bei CF). Ausschlaggebend ist dabei eine starke Erhöhung allergietypischer und allergenspezifischer Antikörper (IgE). Anti-körper sind aber nach Antigen- oder Allergenkontakt für längere Zeit nachweisbar und spiegeln daher oft nicht die aktuelle immunologische Situation wider. Mit der kürzlich etablierten Methode der antigenreaktiven T-Zell-Anreicherung (ARTE) können pilzspezifische Immunreaktionen zeitgerechter charakterisiert werden und die ABPA Diagnostik bei CF möglicherweise verbessern. A. fumigatus löst in der Regel eine relativ geringe T-Zell Antwort aus, die bislang nicht detektierbar war – mit der ARTE Technologie werden die T-Zellen nun angereichert und sind nachweisbar – als spezifische Th1, Th2 und Th17-Zellen.

Ziele:
In einer Anfang 2019 publizierten Pilotstudie  konnte die Arbeitsgruppe um Prof. Scheffold/Dr. Schwarz zeigen, dass A. fumigatus bei einer akuten und auch wiederkehrenden ABPA spezifische Th-17 Zellen anreichert. Unter einer ABPA Therapie verringerte sich diese Th-17 Immunantwort in dieser Untersuchung. Die Daten dieser Pilotstudie deuten damit darauf hin, die ARTE-Technologie für eine bessere ABPA-Diagnostik und Therapiekontrolle nutzen zu können. Die Th-17 spezifische Immunantwort bei ABPA soll demnach in dem beantragten Projekt jetzt an einer größeren Patientenkohorte mit CF und ABPA mithilfe der ARTE-Technik überprüft werden. Dabei sollen Grenzwerte ermittelt werden, um festlegen zu können, wann eine akute ABPA vorliegt. Dazu werden Patienten mit akuter pulmonaler Verschlechterung (Exazerbation) und ABPA mit einer Kontrollgruppe von Patienten mit Exazerbation ohne ABPA, deren Immunsystem aber bereits mit A. fumigatus in Kontakt gekommen ist (sensibilisiert hinsichtlich A. fumigatus), verglichen. Außerdem soll bei Patienten mit ABPA die Aspergillus fumigatus-spezifische Immunantwort in Form von IL-17A (ausgeschüttet von Th17-Zellen) untersucht werden, von der ange-nommen wird, dass sie während der gezielten ABPA-Therapie absinkt. Dadurch könnte IL-17A als Marker für den Therapieerfolg verwendet werden. Da IL-17A möglicherweise bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine ABPA andere Werte aufweist als bei Patienten, die keine ABPA entwickeln, soll IL-17A auch als prädiktiver Faktor bei Patienten vor dem Auftreten einer ABPA gemessen werden.

Methodik:
Das Projekt wird in Form einer prospektiven, nicht-randomisierten, kontrollierten offenen Kohortenstudie über 18 Monate durchgeführt. Es werden 1.400-1.600 Patienten aus den beteiligten 11 CF-Zentren gescreent, von denen 59 CF-Patienten mit akuter ABPA (nach derzeit gültigem internationalen Standard diagnostiziert) und 59 CF-Patienten ohne ABPA eingeschlossen werden sollen.

Die Patienten geben am Tag des Studienbeginns Blut- und Sputum-Proben ab, sowie zu dem Zeitpunkt, wenn sie eine Exazerbation durchmachen und 28 Tage danach. Außerdem werden sie klinisch untersucht und die Lungenfunktion gemessen, bei Exazerbationen werden auch bildgebende Verfahren eingesetzt. Das jeweilige CF-Zentrum entscheidet über eine notwendige Therapie, wenn eine ABPA auftritt. Sputumproben werden auf das Vorkommen von Pilzen untersucht, sowie Blutproben auf Antikörper (IgE). Weitere Blutproben werden von den CF-Zentren direkt nach Kiel verschickt und dort immunologisch, u.a. mit dem ARTE-Verfahren untersucht.

Ausblick:
Durch eine sensitivere ABPA-Diagnostik, die in dem Projekt untersucht werden soll, könnte eine ABPA früher diagnostiziert werden. Dadurch könnten irreversible Schäden an der Lunge verhindert und die Symptomlast bei den Patienten reduziert werden. Zudem könnten unnötige Anti-biotikatherapien, die aufgrund der anfangs noch unspezifischen Symptome häufig begonnen werden, vermieden werden. Durch Messung von IL-17A könnte außerdem die Wirksamkeit der ABPA-Therapie überwacht und das Risiko für das Auftreten einer ABPA besser abgeschätzt werden.

Darüber hinaus ist für die Zukunft vorstellbar, dass die ABPA mittels einer medikamentösen Blockade der Th17-Immunantwort behandelt werden könnte. Eine solche Therapie könnte im Vergleich zu Corticosteroiden eine bessere Verträglichkeit aufweisen.

Finanzierung:
Der Landesverband Baden-Württemberg unterstützt die Studie mit insgesamt 109.000 €


 

Identifikation von extrazellulären Antigenen als Virulenzfaktoren von
Pseudomonas aeruginosa unter anaeroben Bedingungen

Leitung der Studie:
Frau Dr.  Sandra Schwarz, Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universität Tübingen

Beteiligten Wissenschaftler:
Annika Schmidt, Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universität Tübingen.
Professor Doktor Boris Macek, Proteomzentrum Tübingen

Laufzeit:
12 Monate

Ziel des Projekts:
Es sollen alternative Therapieansätze zur Behandlung der Pseudomonas-Infektion gefunden werden, die auf bisher nicht erforschten Proteinen basieren, die von Pseudomonas Aeruginosa unter anaeroben Bedingungen ausgeschüttet werden und als sogenannte „Virulenzfaktoren“ krankmachende Eigenschaften besitzen Bakterien sind extrem anpassungsfähig an Änderungen Ihre Lebensbedingungen. Entsprechend verändern sich auch die Pseudomonaden in der Lunge von CF Patienten, in dem sie sich zum Beispiel in weniger belüfteten Lungenarealen an die Lebensbedingungen ohne Sauerstoff (anaerob) anpassen. Im Laufe der Besiedelung und abhängig von den Lebensbedingungen entstehen bakterielle Nachkommen, die sich von dem ursprünglichen Bakterium, welches die Lunge zuerst besiedelt hat, unterscheiden. Die Forscher des Projekts sind nun besonders an den Pseudomonas Subpopulationen interessiert, die unter anaeroben Bedingungen in der Lunge von CF-Patienten leben. Sie vermuten, dass diese Bakterien andere krankmachende Faktoren in ihre Umgebung abgeben, als ihre unter Sauerstoffzufuhr lebenden Vorfahren. Bislang sind solche krankmachenden Exoproteine nicht systematisch für Pseudomonas Aeruginosa bei CF-Patienten untersucht worden. Das Ziel des Projektes ist, Pseudomonas Exoproteine zu finden, die unter anaeroben Bedingungen entstehen. Die Hypothese ist, dass diese anaeroben Exoproteine bisher noch nicht bekannte Faktoren sind, auf die zum einen das Immunsystem reagiert und die andererseits auch dafür sorgen, dass die Pseudomonaden Erkrankungssymptome verursachen. Es sollen besonders die Exoproteine gefunden werden, die in der frühen Phase der Infektion gebildet werden.

Methodik:
Blutseren von ca. 50 CF-Patienten mit chronischer Pseudomonas-Infektion sollen verwendet werden, um über die im Blut vorhandenen Antikörper der Patienten die Exoproteine heraus zu fischen, die für das Immunsystem relevant und daher immunogenen sind. Die dadurch gefundenen Exoproteine werden mit biochemischen Methoden charakterisiert. Die drei Exoproteine, die am häufigsten über die Antikörper in den Patienten-Seren identifiziert werden, sollen anschließend im Labor hergestellt werden und hinsichtlich der immunogenen Wirkung in weiteren Tests mit Blutseren von weiteren, anderen 50-100 CF-Patienten untersucht werden. Bestätigt sich, dass diese Exoproteine durch Antikörper gebunden werden, so ist davon auszugehen, dass diese Exoproteine tatsächlich eine immunogene Wirkung haben. Zusätzliche Untersuchungen zur Virulenz und Immunogenität der synthetisierten Exoproteine sind an Kaninchen und an Lungenepithel-Zellkulturen geplant.

Finanzierung:
Der Landesverband Baden-Württemberg unterstützt die Studie mit insgesamt rund 20.000 €


 

Einfluss des Lungen Mikrobioms auf die Immunantwort und die
Pseudomonas aeruginosa Infektion bei CF

Leitung der Studie:
Prof. Dr. Alexander H. Dalpke, Universitätsklinik Heidelberg

Ziele:
In den letzten Jahren konnte mit modernen Sequenziermethoden gezeigt werden, dass neben den bei CF typischen Keimen (z.B. Pseudomonas aeruginosa) auch eine Vielzahl von anderen aeroben und anaeroben Bakterien in den tiefen Atemwegen zu finden sind. Darunter finden sich als Bestandteil des sog. Lungen-Mikrobioms auch Bakterien, die üblicherweise bei Gesunden im Nasen-Rachen-Raum vorkommen und denen daher bislang keine krankheitsverursachenden Wirkungen zugeschrieben wurde. Diese Bakterien werden auch als Kommensalen bezeichnet. Bislang ist nicht klar, ob und wie diese kommensalen Bakterien das Krankheitsgeschehen bei CF beeinflussen oder ob sie sogar einen schützenden Effekt vor anderen Keimen haben. In dem Projekt soll geklärt werden, welchen Einfluss die kommensalen Bakterien Neisseria, Veillonella, Prevotella und Streptococcus auf das Immunsystem und das Wachstum von Pseudomonas aeruginosa haben.

Phase 1 der Studie:
In einem ersten Schritt sollen kommensale Bakterien im Labor (in vitro) dahingehend getestet werden, ob sie eine Entzündungsreaktion durch Pseudomonas aeruginosa abschwächen können. Diese Untersuchung wird in einem Zellkulturmodell durchgeführt, wobei Lungenepithelzellen dafür verwendet werden. Durch systematische Untersuchungen soll überprüft werden, ob diese Bakterien und Pseudomonas aeruginosa das Entzündungsgeschehen beeinflussen und ob die verschiedenen Bakterienarten sich gegenseitig beeinflussen. Für diese Untersuchungen werden verschiedene Co-Infektionen im Zellkulturmodell nachgestellt und anschließend Entzündungsmarker und bakterielle Virulenzfaktoren gemessen.

Phase 2 der Studie:
In einem zweiten Schritt soll im Sputum von CF-Patienten (ex-vivo) untersucht werden, welche Bakterien in den Atemwegen vorkommen und wie sich deren Anwesenheit zur Ausprägung der CF-Erkrankung verhält. Für die Untersuchungen werden zusätzlich zur Routinediagnostik Sequenzierverfahren zur Identifikation der Bakterien verwendet und gleichzeitig verschiedene Entzündungsparameter in den vorhandenen Proben im Labor gemessen. Die Ergebnisse werden statistisch zu klinischen Daten in Bezug gesetzt. Ziel ist die Identifikation solcher kommensaler Bakterien, die mit einer geringeren Entzündungsaktivität einhergehen.

Phase 3 der Studie:
Im dritten Schritt soll dann in einem Maus-Infektionsmodell (in-vivo) geprüft werden, ob die Infektion mit dem CF-Keim Pseudomonas aeruginosa verhindert oder verändert werden kann, wenn gleichzeitig kommensale Bakterien gegeben werden.

Ausblick:
Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, zu verstehen ob und wie kommensale Bakterien am Infektionsgeschehen in den Atemwegen von CF-Patienten beteiligt sind. Darauf aufbauend könnte es möglich sein, durch Gabe „harmloser“, kommensaler Bakterien Infektionen mit gefährlichen Bakterien zu beeinflussen („Probiotika“). Darüber hinaus sollen  Erkenntnisse gewonnen zum Antibiotikaregime gewonnen werden, so dass durch gezielte Auswahl von Antibiotika schädigende Kommensalen angegriffen und „schützende“ Kommensalen nicht angegriffen werden.

Laufzeit:
24 Monate - 2018 bis 2020

Finanzierung:
Der Landesverband Baden-Württemberg unterstützt die Studie mit insgesamt rund 100.000 €


 

Untersuchung zu dem Zusammenhang zwischen der familiären
Situation und dem Krankheitsverlauf bei Mukoviszidose

Leitung der Studie:
Prof. Andrea Heinzmann - Universitätsklinikum Freiburg

Ziele der Studie:
In dem Projekt soll anhand von Interviews der Einfluss der familiären Umgebung auf den Krankeheitsverlauf untersucht werden. Bislang wird in der CF-Behandlung dieser Zusammenhang wenig betrachtet und eher darauf geschaut, wie sich die CF-Erkrankung auf das psychische Wohlbefinden und das soziale und familiäre auswirkt. Die Perspektive dieser Arbeitsgruppe betrachtet den Zusammenhang in umgekehrter Richtung und es wird gefragt, inwieweit das familiäre, häusliche Umfeld den Verlauf der CF-Erkrankung beeinflusst.

Ausblick:
Das Projekt ist wichtig, um frühzeitig Familien zu identifizieren, die hinsichtlich der Ernährungssituation ihres Kindes besondere Beratung benötigen. Dadurch soll erreicht werden, dass das familiäre Umfeld zu keiner Benachteiligung hinsichtlich der Ernährungssituation und dem Verlauf der CF-Erkrankung führt.

Laufzeit:
2018 bis 2019

Finanzierung:
Der Landesverband Baden-Württemberg unterstützt die Studie mit insgesamt rund 20.000,-- €.

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